UMR008/U1274 – CEA
Niche et Cancer dans l’Hématopoïèse
Au sein de l’U1274, se trouve une équipe intitulée « Niche et Cancer dans l’Hématopoïèse », dirigée par Françoise Pflumio qui regroupe deux laboratoires du CEA, « le Laboratoire des cellules Souches Hématopoïétiques et des Leucémies » (LSHL) dirigé par Françoise Pflumio et le « Laboratoire de recherche sur la Réparation et la Transcription dans les cellules Souches », dirigé par Daniel Lewandowski. Cette équipe comprend une quarantaine de chercheurs, personnels ITA, étudiants et post-doctorants. Ses forces scientifiques sont une connaissance approfondie de l’hématopoïèse et de la leucémogénèse chez la souris et l’homme. Cette équipe s’intéresse au développement des cellules du sang normal et pathologique, aux interactions entre le microenvironnement de la moelle osseuse et les cellules leucémiques et au développement de modèles de greffe de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques ou leucémiques dans les deux espèces pour ses études. Elle a accès à des plateformes technologiques, permettant notamment d’explorer les effets des radiations sur les compartiments cellulaires sanguins, grâce à un dispositif élaboré d’irradiateurs.
L’unité est constituée des équipes suivantes :
Equipe 1 : Françoise PFLUMIO,
« Laboratoire des cellules Souches Hématopoïétiques et des Leucémies »
Equipe 2 : Daniel LEWANDOWSKI,
« Laboratoire de recherche sur la réparation et la transcription dans les cellules souches »
Françoise Pflumio* DR Inserm
francoise.pflumio@cea.fr
Rima Haddad MCU UPS
Laurent Renou I/C CEA
Josefa Veronica Alonso Perez PDC Inserm
Anne Consalus PDC CEA
Laura Desbourdes PDC Inserm
Klaudia Galant D UPC
Janice Gros-Daillon CA Inserm
Laura Jamrog PDC Inserm
Charly Le Maout D UPC
Boubacar Tigana, stagiaire
Légende :
* : Responsable du laboratoire
D : Doctorant
PDC : Post-doctorant
C : Chercheur
DR : Directeur de Recherche
S : Stagiaire (Licence, Master)
CA : Contrat d’Apprentissage
I : Ingénieur
T : Technicien
CDD : Contrat à Durée Déterminée
MCU : Maître de Conférences des Universités
– Allouch A, Voisin L, Zhang Y, Raza SQ, Lecluse Y, Calvo J, Selimoglu-Buet D, de Botton S, Louache F, Pflumio F, Solary E, Perfettini JL. CDKN1A is a target for phagocytosis-mediated cellular immunotherapy in acute leukemia. Nat Commun. 2022 Nov 8;13(1):6739. doi: 10.1038/s41467-022-34548-3. PMID: 36347876
– Barroca V, Henry E, Dechamps N, Renou L, Chaintreuil P, Kulkarni R et al. REDD1 is a gatekeeper of murine hematopoietic stem cell functions during stress responses. Leukemia 2022; 36: 2140–2143.
– Passet M, Kim R, Gachet S, Sigaux F, Chaumeil J, Galland A et al. Concurrent CDX2 cis-deregulation and UBTF::ATXN7L3 fusion define a novel high-risk subtype of B-cell ALL. Blood 2022; 139: 3505–3518.
– Givelet M, Firlej V, Lassalle B, Gille AS, Lapoujade C, Holtzman I et al. Transcriptional profiling of β-2M-SPα-6+THY1+ spermatogonial stem cells in human spermatogenesis. Stem Cell Reports 2022; 17: 936–952.
– Moirangthem RD, Ma K, Lizot S, Cordesse A, Olivré J, de Chappedelaine C et al. A DL-4- and TNFα-based culture system to generate high numbers of nonmodified or genetically modified immunotherapeutic human T-lymphoid progenitors. Cell Mol Immunol 2021; 18: 1662–1676.
– Nguyen TL, Nokin M-J, Terés S, Tomé M, Bodineau C, Galmar O et al. Downregulation of Glutamine Synthetase, not glutaminolysis, is responsible for glutamine addiction in Notch1-driven acute lymphoblastic leukemia. Mol Oncol 2021; 15: 1412–1431.
– Chabi S, To THV, Leavitt R, Poglio S, Jorge PG, Jaccard M et al. Ultra-high-dose-rate FLASH and Conventional-Dose-Rate Irradiation Differentially Affect Human Acute Lymphoblastic Leukemia and Normal Hematopoiesis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020. doi:10.1016/j.ijrobp.2020.10.012.
– Zhou Y, Han C, Wang E, Lorch AH, Serafin V, Cho B-K et al. Posttranslational Regulation of the Exon Skipping Machinery Controls Aberrant Splicing in Leukemia. Cancer Discov 2020; 10: 1388–1409.
– Henry E, Souissi-Sahraoui I, Deynoux M, Lefèvre A, Barroca V, Campalans A et al. Human hematopoietic stem/progenitor cells display reactive oxygen species-dependent long-term hematopoietic defects after exposure to low doses of ionizing radiations. Haematologica 2020; 105: 2044–2055. Arcangeli M-L, Brault P, Bourhis J-H, Kuhnowskie F, Henry E, Barroca V et al. Combined G-CSF and Plerixafor enhance hematopoietic recovery of CD34+ cells from poor mobilizer patients in NSG mice. Exp Hematol 2020; 86: 15-20.e2.
– Labarthe L, Henriquez S, Lambotte O, Di Santo JP, Le Grand R, Pflumio F et al. Frontline Science: Exhaustion and senescence marker profiles on human T cells in BRGSF-A2 humanized mice resemble those in human samples. J Leukoc Biol 2020; 107: 27–42.
– Lopez CK, Noguera E, Stavropoulou V, Robert E, Aid Z, Ballerini P et al. Ontogenic Changes in Hematopoietic Hierarchy Determine Pediatric Specificity and Disease Phenotype in Fusion Oncogene-Driven Myeloid Leukemia. Cancer Discov 2019; 9: 1736–1753.
– Calvo J, Fahy L, Uzan B, Pflumio F. Desperately seeking a home marrow niche for T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Adv Biol Regul 2019; 74: 100640.
– Chabi S, Uzan B, Naguibneva I, Rucci J, Fahy L, Calvo J et al. Hypoxia Regulates Lymphoid Development of Human Hematopoietic Progenitors. Cell Rep 2019; 29: 2307-2320.e6.
– Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia displays autocrine production of Interleukin-7. Oncogene 2019; 38: 7357–7365.
– Roos-Weil D, Decaudin C, Armand M, Della-Valle V, Diop MK, Ghamlouch H et al. A Recurrent Activating Missense Mutation in Waldenström Macroglobulinemia Affects the DNA Binding of the ETS Transcription Factor SPI1 and Enhances Proliferation. Cancer Discov 2019; 9: 796–811.
– Sánchez-Martínez D, Baroni ML, Gutierrez-Agüera F, Roca-Ho H, Blanch-Lombarte O, González-García S et al. Fratricide-resistant CD1a-specific CAR T cells for the treatment of cortical T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019; 133: 2291–2304.
Laboratoire des cellules Souches Hématopoïétiques et des Leucémies
Le laboratoire étudie depuis plusieurs années l’organisation du compartiment des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CS-PH) chez l’homme, et le rôle régulateur de certains facteurs sur leurs propriétés fondamentales. Nous nous intéressons aussi à des pathologies hématologiques, en particulier à des leucémies de l’enfant que sont les LAL-T et -B pédiatriques. Il est apparu récemment que certaines leucémies de l’enfant, comme les leucémies à mégacaryocytes ou les LAL-B, trouvent leur origine dans des CS-PH ontogéniquement précoces (Greaves, 2018 ; Mercher, 2019). La connaissance détaillée des CS-PH humaines embryonnaires ciblées par la transformation in utéro reste relativement modeste, même si cette hiérarchie hématopoïétique précoce est explorée en détail chez les animaux modèles. Des études précédentes ont réalisé une caractérisation de progéniteurs hémato/lymphoïdes au cours du développement humain (Haddad, 2006 ; Hussen, 2017). Toutefois, ces études ont été réalisées sur des populations de cellules et leur étude à l’échelon unicellulaire demeure peu abordée. D’autre part, l’hématopoïèse chez l’adulte est localisée dans la moelle osseuse (Crane, 2017) et les CS-PH y sont en interaction avec des types cellulaires définissant des « niches » bien caractérisées (Tikhonova, 2019 ; Baryawno, 2019). Ces niches assurent le maintien des CSH en quiescence et leur perturbation peut entraîner des dérégulations majeures (Trump, 2010). Ainsi, la plupart des facteurs intrinsèques et extrinsèques qui régulent l’hématopoïèse normale sont impliqués dans la transformation leucémique et de nombreux travaux indiquent que la dérégulation de voies moléculaires dans des cellules de la niche médullaire peut induire des hémopathies (Kode, 2014). Toutefois ces résultats sont obtenus chez la souris et modéliser des niches médullaires humaines apportera des résultats importants, en raison des limites actuelles imposées par les modèles classiques de xénogreffe (Abarrategi, 2017).
Dans ce contexte, nous souhaitons (1) étudier les progéniteurs hémato-lymphoïdes humains précoces au cours de l’ontogénie afin d’en améliorer la connaissance tant sur le plan cellulaire que moléculaire à l’échelon de la cellule unique, (2) et déterminer leur sensibilité à la transformation leucémique chez l’enfant en utilisant des oncogènes connus pour être exprimés dans des LAL du très jeune enfant, (3) élucider le rôle d’une fusion particulière, identifiée chez un jeune patient, dans le développement de LAL pédiatriques, (4) étudier l’impact d’une niche médullaire humanisée sur le développement hématopoïétique normal et leucémique humain, (5) achever la caractérisation de l’hétérogénéité cellulaire/moléculaire des LAL-T dans des territoires médullaires différents et comprendre les mécanismes extrinsèques impliqués dans la chimiorésistance des leucémies.
Ces différents aspects du projet sont basés sur des compétences expérimentales spécifiques, notamment en termes de manipulation des cellules souches/progénitrices humaines, isolées à partir de tissus ontogéniquement distincts. De même, nous avons développé une expertise importante des modèles expérimentaux d’hématopoïèse humaine, in vitro et in vivo, offrant la possibilité de nombreuses interactions/collaborations avec des équipes nationales, donc certaines font partie de la Fédération d’Hématologie.
Laboratoire de recherche sur la réparation et la transcription dans les cellules souches
Le laboratoire LRTS est une équipe de l’UMRE008-U1274 « Stabilité Génétique, cellules Souches et Radiation » composé de 8 chercheurs CEA, 1 chercheur INSERM, 1 MCU et 1 technicienne CEA. Ce laboratoire fait partie de l’iRCM, institut qui a acquis une reconnaissance internationale en radiobiologie, radiothérapie, stabilité du génome, cancer et régénération tissulaire grâce au développement de projets de recherche innovants.
Les membres du laboratoire étudient plusieurs aspects cellulaires et moléculaires de l’hématopoïèse. Deux thématiques phares sont développées :
(1) l’étude de la progression de maladies pré-leucémiques ou leucémiques provenant de la dérégulation de l’hématopoïèse.
Nous étudions la progression et/ou la transformation d’une hématopoïèse clonale liée à certaines mutations (Tet2, JAK2) en syndrome pré-leucémique ou leucémique par une nouvelle approche in vivo chez la souris permettant de mimer le développement d’une hémopathie maligne chez l’homme. Ce modèle nous a permis de découvrir une cible thérapeutique potentielle dans un syndrome myéloprolifératif.
(2) les effets des irradiations sur l’hématopoïèse murine normale et leucémique ou sur la tumorigenèse dans un contexte inflammatoire.
- Nous étudions les effets des radiations ionisantes (doses faibles et modérées) sur les cellules souches hématopoïétiques (CSH) et les conséquences sur la fonction et le nombre de ces CSH. Nous avons montré qu’une exposition des CSH à une dose unique de 20mGy entrainait un stress oxydant persistant compromettant leur nombre et leur fonctionnalité.
- Nous étudions également les mécanismes moléculaires et cellulaires de la réponse anti-tumorale après irradiation dans un contexte inflammatoire. Nous avons montré que la protéine TRIM33 restreint l’expression de l’interféron β (IFN-β) dans les cellules myéloïdes et que la radiothérapie est plus efficace dans des souris portant une délétion myéloïde de Trim33 rendant cette efficacité dépendante de la voie IFN-β.
Daniel Lewandowski* C CEA
Paul-Henri Roméo DR Inserm
Jacqueline Bernardino-Sgherri C CEA
Anne Bravard C CEA
Christophe Carles C CEA
Federica Ferri C CEA
Nathalie Gault C CEA
Stéphanie Moreno C CEA
Vanessa Petit MCU UPS
Germain Rousselet DR CEA
Cécile Ducrot I CEA
Claire Torres T CEA
Axel Courreges-Vartanian S Inserm
Honorine Dushime D CEA
Zacaria Jaiteh S Inserm
Alexia Monier S Inserm
Légende :
* : Responsable du laboratoire
D : Doctorant
PDC : Post-doctorant
C : Chercheur
DR : Directeur de Recherche
S : Stagiaire (Licence, Master)
CA : Contrat d’Apprentissage
I : Ingénieur
T : Technicien
CDD : Contrat à Durée Déterminée
MCU : Maître de Conférences des Universités
Shohei Murakami, Vilma Barroca, Leïla Perié, Caroline Devanand, Valérie Edmond, Amandine Tisserand, Aurélie Magniez, Sabrina Tenreira Bento, Claire Torres, Isabelle Plo, William Vainchenker, Jean-Luc Villeval, Paul-Henri Roméo, and Daniel Lewandowski. In vivo monitoring of Polycythemia Vera development reveals carbonic anhydrase 1 as a potent therapeutic target. Blood Cancer Discovery. 2022 Jul 6;3(4):285-297.
Elia Henry, Vilma Barroca, Cécile K. Lopez, Michel Aurrand-Lions, Daniel Lewandowski, Thomas Mercher, and Marie-Laure Arcangeli. JAM-C/Jam-C Expression Is Primarily Expressed in Mouse Hematopoietic Stem Cells. Hemasphere. 2021 Jul; 5(7): e594.
Bernardino-Sgherri J, Siberchicot C, Auvré F, Busso D, Brocas C, El Masri G, Lioutsko A, Ferri F, Radicella JP, Romeo PH, Bravard A. Tumor resistance to radiotherapy is triggered by an ATM/TAK1-dependent-increased expression of the cellular prion protein. Oncogene. 2021 May;40(19):3460-3469.
Petros Papadopoulos, Athanassia Kafasi, Iris M De Cuyper, Vilma Barroca, Daniel Lewandowski, Zahra Kadri, Martijn Veldthuis, Jeffrey Berghuis, Nynke Gillemans, Celina María Benavente Cuesta, Frank G Grosveld, Rob van Zwieten, Sjaak Philipsen, Muriel Vernet, Laura Gutiérrez, George P Patrinos. Mild dyserythropoiesis and β-like globin gene expression imbalance due to the loss of histone chaperone ASF1B. Hum Genomics. 2020 Oct 16;14(1):39.
Gay D, Ghinatti G, Guerrero-Juarez CF, Ferrer RA, Ferri F, Lim CH, Murakami S, Gault N, Barroca V, Rombeau I, Mauffrey P, Irbah L, Treffeisen E, Franz S, Boissonnas A, Combadière C, Ito M, Plikus MV, Romeo PH. Phagocytosis of Wnt inhibitor SFRP4 by late wound macrophages drives chronic Wnt activity for fibrotic skin healing. Sci Adv. 2020 Mar 20;6(12): eeav3704.
Gault N, Verbiest T, Badie C, Romeo PH, Bouffler S. Hematopoietic stem and progenitor cell responses to low radiation doses – implications for leukemia risk. Int J Radiat Biol. 2019 Jul;95(7):892-899.
Vanessa Petit, Aude Parcelier, Cecile Mathé, Vilma Barroca, Claire Torres, Daniel Lewandowski, Federica Ferri, Anne-Sophie Gallouët, Marion Dalloz, Océane Dinet, Gilles Boschetti, Marie-Catherine Vozenin, Paul-Henri Roméo. TRIM33 deficiency in monocytes and macrophages impairs resolution of colonic inflammation. EBiomedicine. 2019 Jun;44:60-70.
Anne-Sophie Gallouet, Federica Ferri, Vanessa Petit, Aude Parcelier, Daniel Lewandowski, Nathalie Gault, Vilma Barroca, Stéphanie Le Gras, Eric Soler, Frank Grosveld, Irwin Davidson, Paul-Henri Romeo. Macrophage production and activation are dependent on TRIM33. Oncotarget. 2017 Jan 17;8(3):5111-5122.
Rodrigues-Moreira S, Moreno SG, Ghinatti G, Lewandowski D, Hoffschir F, Ferri F, Gallouet AS, Gay D, Motohashi H, Yamamoto M, Joiner MC, Gault N, Romeo PH. Low-Dose Irradiation Promotes Persistent Oxidative Stress and Decreases Self-Renewal in Hematopoietic Stem Cells. Cell Rep. 2017;20:1-13.
Vilma Barroca, Daniel Lewandowski, Agnieszka Jaracz-Ros, Sylvie-Nathalie Hardouin. Paternal Insulin-like Growth Factor 2 (Igf2) Regulates Stem Cell Activity During Adulthood. EBioMedicine. 2017 Feb;15:150-162.